Zebrafish as A Rapid Model System for Early Cardiotoxicity Assessment of Drugs（斑马鱼模型系统在快速评估药物早期心脏毒性中的比较研究）

[摘要]  目的 药物的斑马鱼心脏毒性评价存在指标不系统、敏感性弱等问题，探讨各种评价方法在快速心脏毒性评估中的优缺点，识别并确立具有代表性和高敏感性的评价指标。方法 采用斑马鱼模型，选取4种不同浓度典型心脏毒性药物(阿霉素、5-氟尿嘧啶、布洛芬和利多卡因)作用于斑马鱼胚胎，通过体视显微镜观察并记录各组斑马鱼的死亡、心脏畸形、心率、血流量和SV-BA距离。使用斑马鱼行为记录仪，统计并分析斑马鱼在药物处理后的行为学变化。利用成年斑马鱼筛选心脏毒性表达基因，对特异性高表达的基因进行时空表达稳定性和浓度-剂量依赖性研究。结果 四种药物均能不同程度的降低斑马鱼胚胎心率和血流速度、增大斑马鱼胚胎SV-BA距离和降低斑马鱼的活动行为，对斑马鱼心脏功能具有不同程度的抑制作用。选取的12个只在心脏表达的基因，有且仅有CMLC1在斑马鱼心脏中存在较高的特异性表达。但药物浓度-剂量依赖性实验表明阿霉素不影响CMLC1基因表达，其余3种药物均能显著诱导该基因上调表达。结论 与传统的心脏毒性评价指标（心率、血流速度和SV-BA距离）相比，行为学是一种更快、更灵敏的方法。斑马鱼具有较少的高心脏特异性表达基因，不适合仅基于循环mRNA的心脏特异性表达来评估心脏毒性。

[关键词]  行为；药物引起的心脏毒性；快速检测；斑马鱼