Therapeutic effects of raw rhubarb on gastrointestinal complications in ischemic stroke: An integrated analysis of gut microbiota, metabolomics, and network pharmacology（生大黄对缺血性脑卒中胃肠道并发症的治疗作用：基于肠道微生物群、代谢组学和网络药理学的综合分析）

[摘要]  目的  胃肠道并发症（GITC）是卒中患者发病率和死亡率增加的主要原因，通过引发全身炎症和阻碍大脑修复，显著影响卒中的恢复。生大黄（RR）是一种常用的中药，在治疗缺血性卒中（IS）的胃肠并发症方面具有显著潜力，但其治疗机制尚不明确。本研究旨在通过综合分析肠道菌群、代谢组学和网络药理学结果，探讨RR对IS中GITC的治疗效果及潜在机制。方法  将雄性Sprague-Dawley大鼠进行大脑中动脉闭塞/再灌注（MCAO/R）处理以诱导IS。大鼠被分为6组：假手术组、模型组、尼莫地平给药组以及3个不同剂量的RR给药组。通过测量梗死面积、神经功能评分和组织病理学分析来评估神经保护效果。通过16S rRNA基因测序分析肠道菌群组成，同时利用UPLC-Q-Orbitrap HRMS/MS对大脑和结肠组织进行代谢组学分析。通过相关性分析建立肠道菌群变化与差异代谢物之间的联系。此外，利用网络药理学、分子对接和免疫印迹实验来探讨RR治疗IS中GITC的分子机制。结果  与模型组相比，RR能够恢复肠道功能，并显示出显著的神经保护效果。此外，肠道菌群分析表明，RR给药后通过增加双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度，同时减少大肠埃希菌-志贺菌的丰度，逆转了MCAO/R大鼠的肠道菌群失调。大脑和结肠组织的代谢组学分析表明，RR通过调节花生四烯酸（AA）代谢，逆转了MCAO/R大鼠的代谢紊乱。相关性分析显示，AA及其代谢物（如前列腺素E2）与双歧杆菌和乳酸杆菌相关。结合代谢组学、网络药理学和分子对接分析表明，RR可能通过PI3K/mTOR信号通路调节AA代谢来治疗IS的GITC。最后，免疫印迹实验进一步证实RR在GITC中调节PI3K/mTOR信号通路。结论  RR作为IS中GITC的治疗策略具有显著的潜力，其介导的胃肠道保护效果与改善肠道菌群失调和代谢紊乱有关。

[关键词]  生大黄；胃肠道并发症；缺血性中风；大脑中动脉闭塞/再灌注；双歧杆菌；乳酸杆菌；花生四烯酸代谢